จากหลักฐานพบว่าโรงแรมตั้งขึ้น ประมาณปี พ.ศ. 2413 โดยนาย ซี. ซาลเจ กะลาสีเรือชาวเดนมาร์ก เป็นผู้ซื้อกิจการมาดำเนินการ ต่อมานายฮันส์ นีลส์ แอนเดอร์เซน เข้ามาบริหารงาน และในปี 2428 ได้ปรับปรุงโรงแรมให้ทันสมัย มีการออกแบบอาคารขึ้นใหม่ เรียกว่า “ออเธอร์ส วิง” และได้เปิดโรงแรมอย่างเป็นทางการเมื่อวันที่ 9 พฤษภาคม พ.ศ. 2430 ต่อมาในปี พ.ศ. 2434 ได้มีไฟฟ้าใช้ครั้งแรกในโรงแรม

โรงแรมโอเรียนเต็ลเปลี่ยนเจ้าของและปรับปรุงมาหลายครั้ง หลายยุคสมัย ได้แก่

• พ.ศ. 2436 หลุยส์ ที เลียวโนเวนส์ เป็นเจ้าของ
• พ.ศ. 2500 แหม่ม ครูลล์ เป็นเจ้าของ
• พ.ศ. 2510 บริษัท สยาม ซินดิเคท ในเครือบริษัทอิตัลไทยจำกัด เป็นเจ้าของ

โรงแรม โอเรียนเต็ล เคยต้อนรับแขกผู้มีเกียรติ อาทิ โจเซฟ คอนราด นักเขียนชื่อดังชาวอังกฤษ ในปี พ.ศ. 2431, พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวรัชกาลที่ 5 เสด็จเยี่ยมโรงแรมในปี พ.ศ. 2433, มกุฎราชกุมารนิโคลัสแห่งรัสเซียในปี พ.ศ. 2434, เจ้าชายลุยจี อาเมดิโอ เชื้อพระวงศ์อิตาลี ในปี พ.ศ. 2438, ซอมเมอร์เซท มอมห นักเขียนชื่อดังชาวอังกฤษ ในปี พ.ศ. 2466 ในช่วงสงครามโลกครั้งที่ 2 ยังเคยเป็นกองบัญชาการกองทัพญี่ปุ่น และมีพระบรมวงศานุวงศ์เคยเสด็จมาด้วย การต้อนรับพระประมุขครั้งสำคัญครั้งหนึ่งคือในพระราชพิธีฉลองสิริราชสมบัติครบ 60 ปี ใน พ.ศ. 2549 พระประมุขและผู้แทนพระองค์ส่วนใหญ่ประทับ ณ โรงแรมแห่งนี้

1 กันยายน พ.ศ. 2551 กลุ่มกิจการแมนดาริน โอเรียนเต็ล ซึ่งเป็นกลุ่มโรงแรมที่มีชื่อเสียงกลุ่มหนึ่งของเอเชีย ได้ประกาศเข้าซื้อกิจการของโรงแรม หลังจากนั้นก็ได้มีการเปลื่ยนชื่อบริษัทจาก บริษัท โรงแรมโอเรียนเต็ล ประเทศไทย จำกัด (มหาชน) มาเป็น บริษัท OHTL จำกัด (มหาชน) และโรงแรมได้ถูกเปลี่ยนชื่อเป็น "โรงแรมแมนดาริน โอเรียนเต็ล กรุงเทพ " ทำให้มีการปรับภาพลักษณ์และกระบวนทัศน์ของการบริหารงานโรงแรม ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงครั้งสำคัญในรอบ 132 ปี